《神秘海域3》的冒险舞台来到中东的阿拉伯半岛，身为寻宝猎人的主角奈森&8231;德雷克（Nathan Drake）将与如师如父的前辈维克多&8231;苏利文（Victor Sullivan）深入沙漠寻找失落的古城“千柱之城”（Iram of the Pillars），游戏故事灵感来自20世纪促成阿拉伯独立的英国军官“阿拉伯的劳伦斯”托马斯·爱德华·劳伦斯（Thomas Edward Lawrence）早年身为考古学者时在中东的考古经历。