在PS系主机上以《瑞奇与叮当》系列闻名的Insomniac Games工作室，在PS3上开发了《抵抗》这款凸显PS3主机机能的优秀作品，科幻的题材、外星敌人、奇异的设定和宏大的场景，其续作也受到玩家的好评。《抵抗3》的开发周期是3年，比前作长一年，游戏的制作人也由工作室CEO Ted Price换为也一直在系列开发团队中工作的Marcus Smith，新作求新求变之心非常显著。

系列前两作的主角Nathan Hale在《抵抗2》结局中，因为感染外星生物用来转变人类的奇美拉病毒，被Joseph Capelli忍痛杀死，而新作中Joseph将但当主角。游戏的故事发生在1957年，也就是前作结局的4年之后，Capelli离开SRPA特别研究项目管理部门和自己的杀戮生活，他的妻子是Hale的妹妹Susan，还有一个儿子，名为Jack。Susan并非Hale的亲妹妹，曾出现在小说《抵抗 铁血风暴》中。奇美拉已经转变了很多人类成为他们的同伴，壮大的军团占领了几乎整个世界，北美地区已经彻底沦陷，Capelli所在的俄克拉何马州受到严重袭击，当地的抵抗组织全力反抗却收效甚微。Capelli的儿子Jack因为奇美拉带来的冰寒气候而饱受重病折磨，只有Malikov博士才有可能拯救他的孩子。而且Malikov还拥有反击奇美拉的有效首段，为了找到这位科学家，Capelli要暂时离开自己的家人，前往纽约。