《星际争霸Ⅱ：虚空之遗》剧情在前两部曲（《星际争霸2：自由之翼》《星际争霸2：虫群之心》）的基础上围绕泽拉图的预言进行了发展。在预言中，埃蒙打算无尽的轮回（萨尔那加），毁灭纯粹的肉体（虫族），毁灭纯粹的精神（神族），创造混合体。为了阻止远古恶神埃蒙的阴谋，大主教阿塔尼斯将把不同的星灵（Protoss）阵营团结起来，共同对抗来自虚空中威胁着整个宇宙的远古邪恶力量。