无主之地2为一款RPG风格合作FPS游戏，在无主之地2中的AI将会比一代有明显。
无主之地2进步，敌人不再是一盘散沙。比如机器人会互相照顾，盗贼会爆发火拼；某些带有元素属性的生物（比如Fire Skag）会对该元素免疫，而一群没有元素属性的Skag小崽子在一只Fire Skag的激励下会变形为Fire Skag幼崽，幼崽们将完全继承来自Fire Skag的元素属性。

第二代游戏仍然扮演来自前作的自定义英雄，同时引入了名为“圣安德列斯风格”的升级系统。并且该作取消在线多人模式，支持合作模式。另外，《无主之地2》将引入《红色派系》新作所采用的Geo-Mod物理破坏系统来打造《无主之地2》开放世界设定的破坏场景。